头孢洛扎的7-位侧链噻二唑衍生物的化学名为：(Z)-2 - [(5-氨基-[1,2,4]噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基-丙酸叔丁酯[1]，简称TATD，其化学结构如图1所示。

图1 TATD的结构式Fig.1 Structure of TATD

TATD作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有巨大的社会经济效益。头孢洛扎属于第五代头孢菌素，具有抗菌谱广、高效的特点，对多种革兰阴性菌表现出极佳的抗菌活性，与头孢西丁、头孢曲松等相类似。头孢洛扎与其他头孢菌素的不同在于大大地增强了对于铜绿假单胞菌的活性，甚至包括碳青霉烯和哌拉西林/三唑巴坦(β-内酰胺酶抑制剂)的耐药株，且对革兰阳性的链球菌非常有效[2-3]。但是头孢洛扎对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的细菌基本无效，因此将它与三唑巴坦组成复方静脉注射剂，增加对产ESBLs菌株的活性，对厌氧菌也具有活性。于2014年，头孢洛扎/三唑巴坦在美国经FDA批准上市，商品名为Zerbaxa?，是第四个被FDA批准并指定为合格的感染疾病产品(QIDP)新抗菌药产品。该药物的半衰期长、不良反应发生率低，主要用于治疗患有复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)的成年患者[4]，满足由更广泛的耐药革兰阴性菌所带来的治疗需求，前景可期。

目前有相关专利及文献提及到TATD的使用，但是并未公布报道它的制备方法。当然在头孢菌素侧链的合成方法中，也具有类似结构的合成。比如国内专利[5]公开了类似化合物A(头孢他啶侧链酸活性酯)的合成路线，如图2所示的路线；再如国内专利及文献[6-7]公开了类似化合物B(头孢唑兰侧链酸)的合成路线，具体见图3所示；还有国外文献[8-10]报道了类似化合物C的合成方法，如图4所示的路线。

由于上述的类似化合物A～C的结构与TATD不完全相同，有关TATD的合成方法尚未见公开报道。因此，开发一种头孢洛扎的7-位侧链噻二唑衍生物TATD的制备方法，具有巨大的社会意义及经济效益。

参考上述文献及专利提及到合成路线，设计出了一条合成TATD的工艺路线，具体路线如图5所示。该工艺路线首先以2-肟氰基乙酸乙酯与2-溴代异丁酸叔丁酯为起始原料，进行缩合反应得到中间体1；中间体1与氨水反应得到酰胺化合物中间体2；然后再依次进行脱水反应、脒基化反应与水解反应得到中间体3，其中3个反应使用“一锅法”进行；最后中间体3与硫氰酸铵进行合环反应得到TATD。

图2 类似化合物A的合成路线Fig.2 Synthetic route of similar compound A

图3 类似化合物B的合成路线Fig.3 Synthetic route of similar compound B

图4 类似化合物C的合成路线Fig.4 Synthetic route of similar compound C

图5 TATD的合成路线Fig.5 Synthetic route of TATD

1 实验部分

1.1 仪器与药品

实验仪器Varian 400-MR型核磁共振波普仪，梅特勒托利多FE28-Standard实验室台式pH计酸度计，Agilent 1200/1260高效液相色谱仪，AR1140电子天平，ALPHA傅里叶变换红外光谱仪等。

主要原料2-肟氰基乙酸乙酯(上海易恩化学技术有限公司)，2-溴代异丁酸叔丁酯(上海易恩化学技术有限公司)，其它溶剂与试剂均来源于上海国药集团。

1.2 合成过程

1.2.1 中间体1的合成

常温下，向反应瓶中加入140mL DMF、2-肟氰基乙酸乙酯20g(0.14mol, 1eq)和三乙胺25.5g(0.25mol, 1.80eq)，搅拌均匀。控温20～25℃，滴加2-溴代异丁酸叔丁酯43.73g(0.196mol, 1.4eq)；滴加完毕，升温至30～35℃，进行缩合反应3h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，在常温下加入180mL甲基叔丁基醚与100mL水，用适量的浓盐酸调节反应液体系的pH值至1.5～2.0。之后静置、分液，将水层弃掉，收集有机层待用。常温下，往有机层料液中加入120mL水，搅拌洗涤5min。之后静置、分液，将水层弃掉，收集有机层待用。控温35℃以下，将收集的有机层进行减压浓缩至油状物，即得到36.8g中间体1，摩尔收率为92.5%，HPLC检测(色谱柱：Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm；检测波长：254nm；柱温：25℃)纯度为99.0%；ESIMS：m/z284.14[M+H]+。

1.2.2 中间体2的合成

常温下，向反应瓶中加入210mL甲醇与30g(0.105mol, 1eq)中间体1，然后开始滴加33g 20%(0.39mol, 3.71eq)的氨水。滴加完毕，将反应体系升温至35～40℃，保温反应2h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，向料液中加入160mL水，用适量浓盐酸调节pH值为2.5～3.0，将料液控温在40℃以下，进行减压浓缩，浓缩至一定体积，将料液降温至5～10℃，搅拌析晶2h。析晶结束后，将物料进行过滤，将湿品置于真空干燥箱中，控温35～40℃，干燥10h左右。最后得到干品24.5g中间体2，水分＜0.5%，摩尔收率为91.4%，HPLC检测(色谱柱：Develosil ODS-P-5, 150mm×4.6mm, 5μm；检测波长：254nm；柱温：25℃)，纯度为98.8%；ESI-MS：m/z255.12[M+H]+。

文章来源：《新型工业化》 网址: http://www.xxgyhzz.cn/qikandaodu/2021/0302/785.html