头孢洛扎硫酸盐(ceftolozane sulfate)是由Astellas Pharma研制，它是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性[1-2]。头孢洛扎与β-内酰胺酶抑制剂三唑巴坦组成复方静脉注射剂，于2014年12月获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，商品名为Zerbaxa?，上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择[3]。其中，头孢洛扎硫酸盐化学结构式如图1所示。氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为头孢洛扎的重要中间体，具有较高的经济价值，化学名为[2-[[[1-甲基-5-[(三苯甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(简称UBT)，化学结构式如图2所示。

图1 头孢洛扎硫酸盐的结构式Fig.1 Structure of ceftolozane sulfate

UBT作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有较大的社会经济效益。查阅大量文献及相关专利，将合成UBT的方法总结大致如下：

图2 UBT的结构式Fig.2 Structure of UBT

首先，国际专利及国外文献[4-5]报道了一种合成UBT的方法，其方法是以1-甲基-5-氨基-1H-吡唑为起始原料，经过反应得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺中间体，接着将其4-氨基上进一步引入相应的官能团，最后对5-氨基结构进行氨基保护反应得到UBT，具体路线如图3所示。但该路线比较长，而且合成过程中形成了具有遗传毒性和易爆物亚硝基中间体，并在重金属和易爆的氢气环境下进行还原反应得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺中间体，且其采用的CDI/BocEDA，其中BocEDA结构式见图3，将4-氨基构建脲部分的反应基本无重现性。

又如国际专利与国外文献[6-7]均描述了另一种合成UBT的方法。其中，合成1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺方法与上述路线1相同，而将之后路线改为：首先，氯甲酸苯酯选择性地与4-氨基进行苯氧酰化反应，然后与三苯基甲基氯缩合反应，最后与BocEDA进行反应得到产品UBT，具体路线如图4所示。该路线的缺点比较明显，合成过程中具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，用重金属和易爆的氢气环境进行还原反应，而且还使用到了剧毒性物质氯甲酸苯酯，对环境污染较严重，第三步骤反应的选择性问题，可能导致副产物较多，直接影响产品收率及纯度。

图3 文献报道的UBT的合成路线1Fig.3 The synthetic route 1 of UBT was reported in the literature

图4 文献报道的UBT的合成路线2Fig.4 The synthetic route 2 of UBT was reported in the literature

为了避免上述现有技术中存在的缺陷，也有国际专利报道了一条全新的合成方法[8]，该路线中无任何硝基或亚硝基中间体或重金属/氢气，路线较之前报道的短一些，意味着需要较少的资源，一定程度上降低了生产成本。其具体方法是以1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑为起始物料，先与三苯基甲基氯进行保护氨基反应，接着将氰基水解成为酰胺基，最后在非亲核碱DBU/PhI(OAc)2体系中进行Hofmann重排反应[9-10]，并与BocEDA进行反应得到UBT，具体路线如图5所示。但是该路线的总收率偏低，也使用到了较贵物料PhI(OAc)2，价格昂贵，增加了生产成本。而且，过氧水的使用，同样存在易爆隐患。因此，提供一条对环境相对友好、收率较高、操作简单的合成路线比较迫切。

参考上述多篇文献及专利提及到合成路线，摸索并设计出了一条合成UBT的工艺路线，具体路线如图6所示。该工艺路线：首先，以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，两者进行缩合反应得到中间体1；中间体1在氢氧化钠存在下进行水解反应得到中间体2；然后，中间体2再依次与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、BocEDA进行反应得到产品UBT，其中该两个反应可使用一锅法进行。

1 实验部分

1.1 仪器与药品

1.1.1 实验仪器

Agilent 1200/1260高效液相色谱仪、Varian 400-MR型核磁共振波普仪、 AR1140电子天平、ALPHA傅里叶变换红外光谱仪、梅特勒托利多F E 2 8-Standard实验室台式pH计、酸度计等。

1.1.2 主要原料

1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑(上海容立化学科技有限公司)，三苯基氯甲烷(成都化夏化学试剂有限公司)，其他溶剂与试剂均来源于上海国药集团。

1.2 合成过程

1.2.1 中间体1的合成

常温下，向反应瓶中加入24mL丙酮、1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑2g(, 1eq)与三苯基氯甲烷4.2g(, 1.3eq)，搅拌溶清后，控温20～25℃，再滴加吡啶1.2g(, 1.3eq)，耗时约10min。滴加完毕，将反应液逐渐升温至30～35℃，进行缩合反应2h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将反应液逐渐降温至5℃左右，并控温0～10℃，搅拌反应1h。将料液进行过滤，滤饼用5mL丙酮洗涤，最终得到中间体1的丙酮溶液，待用。取少量丙酮料液进行浓缩至固体，即中间体1，HPLC检测纯度为98.9%。

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