表2 不同有机碱对合成中间体1的影响Tab.2 Effect of different organic bases on the synthesis of intermediate 1有机碱中间体1的纯度/%中间体1的摩尔收率/%吡啶三乙胺二乙胺二异丙胺哌啶吡咯

表3 不同溶剂对合成中间体2的影响Tab.3 Effect of different solvents on the synthesis of intermediate 2溶剂中间体2的纯度/%中间体2的摩尔收率/%甲醇乙醇乙二醇

2.3 中间体3的合成

该步骤是将脱水反应、脒基化反应及水解反应进行“一锅法”反应，减少出料损失，避免了浓缩和长时间的存放周期，能够有效避免羧酸酯分解形成副产物，提高产物的收率和纯度。脱水反应选择脱水剂时，考察过五氯化磷与三氯氧磷，虽然两者的反应效果差不多，但是三氯氧磷属于剧毒品，对环境污染较为严重，所以综合考虑选择五氯化磷。

脒基化反应是一个缓慢的过程，因此脒基化反应时间是一个关键点。考察反应时间时，前提是其他实验条件与“1.2.3”项中间体3的合成步骤相同。其反应时间较短时，原料残留较多，导致收率低，纯度差；当反应时间过久，脱水反应生成的过渡态1化合物中的两个氰基结构均有可能被脒基化，导致副产物过大，具体见表4。由表4数据得知，所以脒基化最佳反应时间为8h，其产品的收率及纯度均较高。

水解反应时，考察研究过氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液，实验发现两者的反应效果差不多，但是氢氧化钠的价格相对较低廉，所以综合考虑选择了氢氧化钠。其碱的用量对水解反应来说是个关键，探索碱的用量对产品的纯度及收率的影响，其他实验条件与“1.2.3”项中间体3的合成步骤相同，实验数据具体见表5。由表5结果显示，当氢氧化钠的用量为4eq时，发现原料残留较大，导致收率及纯度较差；当氢氧化钠的用量为5～10eq时，反应效果较好，纯度及收率均较高；当氢氧化钠的用量为11eq时，杂质较大，可能原因是碱性过强，导致化合物中的异丁酸叔丁酯结构水解生成副产物，得到产品纯度较差。综合考虑物料成本及产品的收率与纯度，氢氧化钠与中间体2的最佳摩尔比为8.0:1.0。

表4 不同反应时间对合成中间体3的影响Tab.4 Effect of different reaction time on the synthesis of intermediate 3反应时间/h中间体3的纯度/%中间体3的摩尔收率/%6 8

表5 氢氧化钠的用量对合成中间体3的影响Tab.5 Effect of the amount of NaOH on the synthesis of intermediate 3n(氢氧化钠):n(中间体2)中间体3的纯度/%中间体3的摩尔收率/%4.0: 5.0: 8.0:1.0 10.0: 11.0:

2.4 TATD的合成

该步骤将中间体3与硫氰酸铵进行经典的噻二唑合环反应，并加入溴促进反应，因此探索溴的用量对于反应结果的影响是有意义的，前提是其他实验条件与“1.2.4”项TATD的合成步骤相同，实验数据具体见表6。由表6的数据看出，当不加溴时，反应进行的很慢，得到产品的收率及纯度均很低；随着溴的加入量增加，产品的收率先增加后基本不变，产品的纯度也是先提高后变化不明显。综合考虑，溴与中间体3的最佳摩尔比为0.35:1.0。

表6 溴的用量对合成TATD的影响Tab.6 Effect of the amount of Br2on the synthesis of TATDn(溴):n(中间体3)TATD的纯度/%TATD的摩尔收率/%0.00: 0.25: 0.35: 0.45: 0.55:

3 结论

本工艺是以2-肟氰基乙酸乙酯与2-溴代异丁酸叔丁酯为起始原料，进行缩合反应得到中间体1；中间体1与氨水反应得到酰胺化合物中间体2；然后将中间体2脱水反应、脒基化反应与水解反应使用“一锅法”进行反应得到中间体3；最后，将中间体3与硫氰酸铵进行噻二唑合环反应得到产品TATD。该工艺得到的TATD，不仅纯度及收率较高，而且所用原料易得，适合工业化生产。因此，开发出该工艺路线具有一定的经济效益与社会意义。

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