1.2.3 中间体3的合成

常温下，向反应瓶中加入400mL甲基叔丁基醚与40g(0.16mol, 1eq)中间体2，搅拌溶解。控温15℃以下，加入77g(0.37mol, 2.31eq)五氯化磷，加完之后，再滴加40g(0.51mol, 3.19eq)吡啶。滴加完毕，并控温20～25℃，进行脱水反应3h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，常温下，往反应液中加入260mL水，搅拌洗涤5min。之后静置、分液，将水层弃掉，收集有机相待用。控温25℃以下，将得到的有机层进行减压浓缩得到油状物过渡态1。在常温下，将450mL甲醇加至上述油状物过渡态1中，搅拌溶解。控温在20～30℃，加入30g(0.56mol, 3.5eq)甲醇钠，搅拌反应5h。之后加入35g(0.65mol, 4.06eq)氯化铵，并升温至50～55℃，保温反应8h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，在常温下，滴加入50%氢氧化钠水溶液105g(1.31mol, 8eq)，控温50～55℃，进行水解反应2h(展开剂为二氯甲烷:甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。应结束后，常温下，加入适量浓盐酸调节体系的pH值为3.0～3.5。控温30℃以下，将料液进行减压浓缩至一定体积。浓缩完毕，再降温至5～10℃，搅拌析晶2h。析晶结束后，将物料进行过滤，将湿品置于真空干燥箱中，控温40～45℃，干燥10h左右，得到31.5g中间体3，水分＜0.5%，摩尔收率为73.5%，HPLC检测(色谱柱：Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm；检测波长：254nm；柱温：25℃)纯度为99.1%；ESI-MS：m/z273.13[M+H]+。

1.2.4 TATD的合成

常温下，向干净的反应瓶中加入300mL甲醇、25g(0.09mol, 1eq)中间体3、23g(0.30mol, 3.33eq)硫氰酸铵与23.5g(0.23mol, 2.56eq)三乙胺，搅拌溶解。然后控温5℃以下，缓慢滴加5.04g(0.03mol, 0.35eq)溴。滴加完毕，将反应体系的温度升至30～35℃，进行合环反应4h(展开剂为二氯甲烷:甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，控温在35℃以下，将反应液进行减压浓缩至150mL。再控温20～30℃，用适量的10%稀盐酸调节pH值为1.5～2.0。调节完毕，常温下继续搅拌析晶2h。析晶结束后，将物料进行过滤，将湿品置于真空干燥箱中，控温35～40℃，干燥10h左右，得到25.3g TATD，水分＜0.5%，摩尔收率为85.0%，HPLC检测(色谱柱：Develosil ODS-P-5 150mm×4.6mm, 5μm；检测波长：254nm；柱温：25℃)纯度为99.3%；1H NMR(400MHz，CDCl3) δ(ppm)：4.86(s, 2H, NH2)，3.28(s, 6H, CH3)，1.47(d, 9H, CH3)；ESI-MS：m/z330.10[M+H]+；IR(KBr)3403、3308、3211、2980、2939、1758、1716、1634、1538、1472、1418、1295、1241、1149、995、851和598cm-1。

2 分析讨论

2.1 中间体1的合成

该步骤是以2-肟氰基乙酸乙酯与2-溴代异丁酸叔丁酯为起始原料，进行缩合反应。保持其他实验条件与“1.2.1”项的中间体1的合成步骤相同，改变2-溴代异丁酸叔丁酯的当量，产物中间体1纯度及摩尔收率见表1。由表1可以看出，当2-溴代异丁酸叔丁酯与2-肟氰基乙酸乙酯的摩尔比在1.0～1.4:1.0的改变过程中，随着2-溴代异丁酸叔丁酯用量的增加，产品的纯度及收率也基本随着增加。但当摩尔比超过1.4:1.0之后，目标化合物的收率变化不明显，而纯度有所下降，原因可能为未反应完的2-溴代异丁酸叔丁酯残留在产品中，导致纯度降低。考虑到物料成本及产品的收率与纯度，因此2-溴代异丁酸叔丁酯与2-肟氰基乙酸乙酯的摩尔比在1.4:1.0为最佳的物料比。

该反应为脱溴化氢反应，选择一种合适的缚酸剂具有较大的意义。研究该反应时，考察过使用不同的缚酸剂(有机碱包括吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、哌啶及吡咯)对反应结果的影响，前提是其他实验条件与“1.2.1”项中中间体1的合成步骤相同，具体见表2。由表2结果显示，使用三乙胺作为缚酸剂时，反应得到的产物的收率及纯度经综合考虑是最佳的。

反应结束后处理时，用浓盐酸进行调节pH为1.5～2.0，主要为了去除未反应的三乙胺，避免三乙胺残留在产品中，以提高产物中间体1的纯度。

2.2 中间体2的合成

该步骤是以中间体1与氨水发生酯氨解反应得到中间体2，该反应比较容易进行。关键是选择一种合适的溶剂，对该反应有促进作用。选择醇类溶剂既能溶解原料中间体1，也能与氨水互溶，使反应体系处于均相体系，能够使反应充分进行。尝试过使用甲醇、乙醇与乙二醇，结果发现使用甲醇时，其收率及纯度是最佳的，具体见表3。

表1 2-溴代异丁酸叔丁酯的用量对合成中间体1的影响Tab.1 Effect of the amount of t-Butyl 2-bromo isobutyrate on the synthesis of intermediate 1n(2-溴代异丁酸叔丁酯的用量):n(2-肟氰基乙酸乙酯)中间体1的纯度/%中间体1的摩尔收率/%1.0: 1.1: 1.3: 1.4: 1.5: 1.7:

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