头孢洛扎硫酸盐(ceftolozane sulfate)是由Astellas Pharma研制，并于2007年由Calixa Therapeutics获得其开发权。2009年12月Cubist Pharmaceuticals将Calixa Therapeutics收购，获得头孢洛扎硫酸盐(又称CXA-101)，以及CXA-201(ceflolozane/tazobactam)联合用药的开发及商业化权利[1-3]。其中，头孢洛扎硫酸盐的结构式如图1所示。

图1 头孢洛扎硫酸盐的结构式Fig.1 Structure of ceftolozane sulfate

而头孢洛扎是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性，在体内外试验中对铜绿假单胞菌以及多重耐药铜绿假单胞菌均显示出强效的抗菌活性[4-5]。且头孢洛扎与β-内酰胺酶抑制剂tazobactam组成复方静脉注射剂，于2014年12月获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，商品名为Zerbaxa?，是第四个被FDA批准，并指定为合格的感染疾病产品(QIDP)的新抗菌药产品，获得现有抗生素激励(GAIN)法规规定的为期5年的专营权延长，呼吸机相关性细菌性肺炎(VABP)和医院获得性细菌性肺炎(HABP)的治疗正进行Ⅲ期临床研究[6]。该品上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择。

目前，也有相关专利及文献报道了头孢洛扎硫酸盐的合成方法[7-9]。方法总结如下：

合成方法1(图2)：首先将二苯甲基保护的母核结构作为起始原料之一，7-位侧链噻二唑化合物首先用Boc保护氨基后，再用三氯氧磷将羧基活化为酰氯，之后与上述的母核进行缩合反应得到中间体化合物；然后再与侧链吡唑化合物进行反应，最后经过脱保护反应制得头孢洛扎三氟乙酸盐，但是脱保护反应的摩尔收率很低，只有约5%；头孢洛扎三氟乙酸盐再经过过柱纯化制得头孢洛扎硫酸盐，合成路线见图2。

图2 头孢洛扎硫酸盐的合成路线1Fig.2 Synthetic route 1 of ceftolozane sulfate

合成方法2(图3)：是以将母核与7-位侧链噻二唑化合物缩合反应完的化合物为起始原料，再与侧链吡唑化合物进行反应，侧链吡唑化合物上的氨基先用三苯甲基进行保护。最后进行的脱保护反应收率比较低，得到的头孢洛扎三氟乙酸盐经过过柱纯化得到头孢洛扎硫酸盐，合成路线如图3所示。

合成方法3(图4)：与上述报道的两种制备方法的合成路线有所不同，首先将侧链吡唑化合物与对甲氧基苄基(PMB)保护的母核进行反应得到中间体化合物，之后与7-位侧链噻二唑化合物进行缩合反应得到产物。该方法是以水杨醛亚胺头孢菌素衍生物为起始原料。其首先与用三苯甲基进行保护的侧链吡唑化合物进行反应得到水杨醛亚胺吡唑中间体化合物。之后7-位侧链噻二唑化合物活化成甲磺酸酐化合物与上述中间体化合物进行缩合反应，之后使用三氟乙酸/苯甲醚体系进行脱保护反应，得到头孢洛扎三氟乙酸盐，最后将其过柱纯化为头孢洛扎硫酸盐。其中脱保护反应的的摩尔收率较低，只有约15%，而且文献报道中的最后一步纯化反应没有给出具体收率，合成路线如图4所示。

图3 头孢洛扎硫酸盐的合成路线2Fig.3 Synthetic route 2 of ceftolozane sulfate

图4 头孢洛扎硫酸盐的合成路线3Fig.4 Synthetic route 3 of ceftolozane sulfate

上述报道中的3种制备头孢洛扎硫酸盐的方法，其总收率均较低，而且纯化步骤均使用了过柱的方法，限制工业化规模生产。所以，改进头孢洛扎硫酸盐的制备方法，使之能够工业化生产，具有较大的社会经济效益。参考以上这些合成方法，改进后的合成路线如图5所示，具体步骤如下：首先7-位侧链噻二唑化合物TATD与草酰氯反应制得化合物1，再与对甲氧基苄基保护的母核ACLE·HCl进行缩合反应得到化合物2，然后化合物2与侧链吡唑化合物进行反应，并在三氟乙酸/苯甲醚条件下进行脱保护反应得到化合物3，最后经过纯化析晶得到头孢洛扎硫酸盐。改进后的工艺最后纯化过程是不需要过柱的，即可制得头孢洛扎硫酸盐。本文提供的方法不仅提高了各中间体收率，降低了生产成本，而且不需要过柱子的操作，更适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器与药品

实验仪器Varian 400-MR型核磁共振波普仪，梅特勒托利多FE28-Standard实验室台式pH计酸度计，Agilent 1200/1260高效液相色谱仪，AR1140电子天平，ALPHA傅里叶变换红外光谱仪等。

主要原料母核ACLE·HCl(上海乔木化学科技有限公司)，7-位侧链噻二唑化合物TATD(上海闯欣医药科技有限公司)，侧链吡唑化合物UBT(上海闯欣医药科技有限公司)，其它溶剂与试剂均来源于上海国药集团。

文章来源：《新型工业化》 网址: http://www.xxgyhzz.cn/qikandaodu/2021/0107/691.html