2.2 化合物2的合成

将以母核ACLE·HCl与7-位侧链化合物1为起始原料，在缚酸剂吡啶的存下，进行缩合反应得到化合物2。研究该反应时，使用不同的缚酸剂(各种有机碱包括吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、哌啶及吡咯)对反应结果的影响，具体见表1。最后发现，使用吡啶作为缚酸剂时，反应得到的产物的收率及纯度经综合考虑是最佳的。该反应采用了多次洗涤，是为了去除料液中多余的有机碱及反应生成的盐，使得到的化合物2纯度更高。最后将甲苯缓慢滴加至料液中，滴加速度一定缓慢，否则会出现爆析的现象，降低产品纯度。

表1 不同有机碱对合成化合物2的影响Tab.1 Effect of different organic bases on synthesis of compound 2有机碱 化合物 2的纯度/% 化合物 2的摩尔收率/%吡啶 99.16 94.00三乙胺 99.22 89.50二乙胺 98.73 87.56二异丙胺 98.52 90.25哌啶 99.05 92.12吡咯 95.00 87.69

2.3 化合物3的合成

化合物2与侧链吡唑化合物UBT反应时，需要催化剂碘化钾存在下，才可反应得较完全。碘化钾必须少量多次加，一次性加入反应效果不佳，原料残留较大。反应得到的过渡态再使用三氟乙酸/苯甲醚体系进行脱保护基反应，能够得到纯度与收率较高的产品。研究该脱保护基反应时，使用不同反应体系，比如氯化氢及四氯化钛，使用四氯化钛时，最终的钛盐对环境污染较严重，且原料反应不完全，导致收率低；使用氯化氢时，由于酸性比较强，反应比较剧烈，脱去保护基的同时，可发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，影响了产品的纯度。后期反应得到化合物3，可在有机溶剂中析出，使用异丙醚与甲基叔丁基醚。在异丙醚体系中析出的固体较黏，容易成团，无法正常析出；而在甲基叔丁基醚体系中析出的晶型更好，颗粒分散得较均匀，最终得到的产品纯度也较高。

2.4 头孢洛扎硫酸盐的合成

文献报道的方法均需要通过分离柱，才能纯化合成头孢洛扎硫酸盐。过柱操作直接影响了大规模生产。而本实验方法则采取了常用的混合溶剂中析晶方式纯化，最后能够得到较高纯度的产品。该步骤反应的关键在于调节析晶时pH值，具体见表2。研究发现，当析晶体系长期处于pH＜1.5时，产品纯度较低，分析其原因可能是在强酸性体系，头孢母核发生裂解反应，容易产生杂质，pH值较低时，析晶也比较快，也会影响产品的纯度；当析晶体系长期处于pH＞3.0时，产品纯度与收率均比较低，分析其原因可能是pH值较高时，头孢母核上的双键可能发生异构，容易产生异构体杂质，影响纯度及收率，也有可能部分游离的头孢洛扎未成盐也会影响收率。对于该反应，使用了有机碱三乙胺调节pH值。考察过使用碳酸钾或碳酸钠等无机碱与二乙胺、三乙胺、哌啶及吡啶等有机碱，具体见表3，结果使用三乙胺时，产品的纯度及收率综合考虑是最佳的。

表2 不同pH值对合成头孢洛扎硫酸盐的影响Tab.2 Effect of different pH values on synthesis of ceftolozane sulfatepH值 头孢洛扎硫酸盐的纯度/% 头孢洛扎硫酸盐的摩尔收率/%1.2 95.33 92.25 1.4 98.18 93.12 1.5 99.07 95.02 1.9 98.99 94.75 2.5 99.11 95.00 3.0 99.03 93.97 3.5 94.08 89.26

表3 不同碱对合成头孢洛扎硫酸盐的影响Tab.3 Effect of different bases on synthesis of ceftolozane sulfate无机碱/有机碱 头孢洛扎硫酸盐的纯度/% 头孢洛扎硫酸盐的摩尔收率/%碳酸钾 97.16 89.50碳酸钠 96.15 87.32二乙胺 98.73 92.08三乙胺 99.11 95.00哌啶 98.75 89.17吡啶 98.97 90.22

3 结论

以7-位侧链噻二唑化合物TATD为起始原料，与草酰氯反应得到化合物1；再与起始原料母核ACLE·HCl进行缩合反应得到化合物2；然后化合物 2与起始原料侧链吡唑化合物UBT进行反应，并在三氟乙酸/苯甲醚体系下进行脱保护反应得到化合物3；最后经过析晶方式纯化得到头孢洛扎硫酸盐。该工艺得到头孢洛扎硫酸盐的收率较高，所用原料易得，降低了生产成本，纯化时不需要过柱，更适合工业化生产，整个工艺路线具有较大的社会经济效益。

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文章来源：《新型工业化》 网址: http://www.xxgyhzz.cn/qikandaodu/2021/0107/691.html