表6 DPPA的用量对合成UBT的影响Tab.6 Effect of the amount of DPPA on the synthesis of UBTn(DPPA): n(中间体2) UBT的纯度/% UBT的摩尔收率/%1.2:1.0 73.33 56.16 1.3:1.0 91.87 70.39 1.4:1.0 98.78 76.58 1.5:1.0 99.50 77.50 1.6:1.0 99.52 76.97

表7 BocEDA的用量对合成UBT的影响Tab.7 Effect of the amount of BocEDA on the synthesis of UBTn(BocEDA): n(中间体2) UBT的纯度/% UBT的摩尔收率/%1.0:1.0 83.21 42.27 1.1:1.0 98.87 65.36 1.2:1.0 99.50 77.50 1.3:1.0 99.47 77.61 1.4:1.0 99.43 76.43

3 结论

本工艺首先是以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，两者进行缩合反应得到中间体1，其中三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0，其缚酸剂吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0；然后中间体1在氢氧化钠甲醇水溶液进行水解反应得到中间体2，其中氢氧化钠与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为8.0:1.0，后期反应的析晶体系最佳pH值范围为(3.)；最后中间体2再与DPPA、BocEDA进行一锅法反应得到产品UBT，其中BocEDA与中间体2的最佳摩尔比为1.2:1.0。该工艺合成的UBT不仅纯度及收率比较高，而且所用原料易得，适合工业化生产。因此，此工艺路线具有较大的社会经济效益。

[1]Moya B, Zamorano L, Juan C,et of a new cephalosporin, CXA-101(FR), against β-lactam-resistantPseudomonas aeruginosamutants selectedin vitroand after antipseudomona-l treatment of intensive care unit patients[J].Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(3): 1213-1217.

[2]Moya B, Beceiro A, Cabot G,et al.Pan-β-la-ctam resistance development inPseudomonas aeruginosaclinical strains: molecular mechanisms, peni-cillin-binding protein profiles, and binding affinities[J].Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(9): 4771-4778.

[3]Jonathan C C, Fiorenza M A, Estrada S /tazobactam: A novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination[J].Pharmacotherapy, 2015, 35(7): 701-715.

[4]Ohki H, Okuda S, Yamanaka T,et : WO, [P].2004-05-13.

[5]Tony T, Z, Tanaji T of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) by atorvastatin[J].Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(2): 479-484.

[6]Maloney K M, Sirota E M, Varsolona R J,et al.Solid forms of ceftolozane and processes for preparing: WO, [P].2017-12-14.

[7]Ayako T, Hidenori O, Toshio Y,et and SAR of novel parenteral anti-pseudomonal cephalosporins: discovery of FR[J].Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(17): 4849-4852.

[8]Schone O, Spitzenstatter H P, Kaufmann for the preparation of carbamoylamino pyrazole derivatives: WO, [P].2017-01-05.

[9]Vinogradov V M, Cherkasova T I, Dalinger I L,et of substituted 3-nitropyrazoles from 3-amino-4-cyanopyrazole[J].Russ Chem Bull, 1993, 42(9): 1552-1554.

[10]Mark J C, John C V, William A K,et ,2,4-triazolo[1,5-C]pyrimidine-2-sulfonamide herbicides: US, [P].1993-04-13.

头孢洛扎硫酸盐(ceftolozane sulfate)是由Astellas Pharma研制，它是一种新型静脉给药的“第五代”头孢菌素类抗生素，其耐受性良好，抗菌谱较广，对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有较强的活性[1-2]。头孢洛扎与β-内酰胺酶抑制剂三唑巴坦组成复方静脉注射剂，于2014年12月获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市，商品名为Zerbaxa?，上市后为临床上治疗多重耐药菌的感染提供新的选择[3]。其中，头孢洛扎硫酸盐化学结构式如图1所示。氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物作为头孢洛扎的重要中间体，具有较高的经济价值，化学名为[2-[[[1-甲基-5-[(三苯甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(简称UBT)，化学结构式如图2所示。图1 头孢洛扎硫酸盐的结构式Fig.1 Structure of ceftolozane sulfateUBT作为合成新型抗生素头孢洛扎的重要中间体，具有较大的社会经济效益。查阅大量文献及相关专利，将合成UBT的方法总结大致如下：图2 UBT的结构式Fig.2 Structure of UBT首先，国际专利及国外文献[4-5]报道了一种合成UBT的方法，其方法是以1-甲基-5-氨基-1H-吡唑为起始原料，经过反应得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺中间体，接着将其4-氨基上进一步引入相应的官能团，最后对5-氨基结构进行氨基保护反应得到UBT，具体路线如图3所示。但该路线比较长，而且合成过程中形成了具有遗传毒性和易爆物亚硝基中间体，并在重金属和易爆的氢气环境下进行还原反应得到1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺中间体，且其采用的CDI/BocEDA，其中BocEDA结构式见图3，将4-氨基构建脲部分的反应基本无重现性。又如国际专利与国外文献[6-7]均描述了另一种合成UBT的方法。其中，合成1-甲基-1H-吡唑-4,5-二胺方法与上述路线1相同，而将之后路线改为：首先，氯甲酸苯酯选择性地与4-氨基进行苯氧酰化反应，然后与三苯基甲基氯缩合反应，最后与BocEDA进行反应得到产品UBT，具体路线如图4所示。该路线的缺点比较明显，合成过程中具有遗传毒性和有爆炸可能的亚硝基中间体，用重金属和易爆的氢气环境进行还原反应，而且还使用到了剧毒性物质氯甲酸苯酯，对环境污染较严重，第三步骤反应的选择性问题，可能导致副产物较多，直接影响产品收率及纯度。图3 文献报道的UBT的合成路线1Fig.3 The synthetic route 1 of UBT was reported in the literature图4 文献报道的UBT的合成路线2Fig.4 The synthetic route 2 of UBT was reported in the literature为了避免上述现有技术中存在的缺陷，也有国际专利报道了一条全新的合成方法[8]，该路线中无任何硝基或亚硝基中间体或重金属/氢气，路线较之前报道的短一些，意味着需要较少的资源，一定程度上降低了生产成本。其具体方法是以1-甲基-4-氰基-5-氨基-1,2-吡唑为起始物料，先与三苯基甲基氯进行保护氨基反应，接着将氰基水解成为酰胺基，最后在非亲核碱DBU/PhI(OAc)2体系中进行Hofmann重排反应[9-10]，并与BocEDA进行反应得到UBT，具体路线如图5所示。但是该路线的总收率偏低，也使用到了较贵物料PhI(OAc)2，价格昂贵，增加了生产成本。而且，过氧水的使用，同样存在易爆隐患。因此，提供一条对环境相对友好、收率较高、操作简单的合成路线比较迫切。参考上述多篇文献及专利提及到合成路线，摸索并设计出了一条合成UBT的工艺路线，具体路线如图6所示。该工艺路线：首先，以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，两者进行缩合反应得到中间体1；中间体1在氢氧化钠存在下进行水解反应得到中间体2；然后，中间体2再依次与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、BocEDA进行反应得到产品UBT，其中该两个反应可使用一锅法进行。1 实验部分1.1 仪器与药品1.1.1 实验仪器Agilent 1200/1260高效液相色谱仪、Varian 400-MR型核磁共振波普仪、 AR1140电子天平、ALPHA傅里叶变换红外光谱仪、梅特勒托利多F E 2 8-Standard实验室台式pH计、酸度计等 主要原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑(上海容立化学科技有限公司)，三苯基氯甲烷(成都化夏化学试剂有限公司)，其他溶剂与试剂均来源于上海国药集团 合成过程1.2.1 中间体1的合成常温下，向反应瓶中加入24mL丙酮、1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑2g(, 1eq)与三苯基氯甲烷4.2g(, 1.3eq)，搅拌溶清后，控温20～25℃，再滴加吡啶1.2g(, 1.3eq)，耗时约10min。滴加完毕，将反应液逐渐升温至30～35℃，进行缩合反应2h(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将反应液逐渐降温至5℃左右，并控温0～10℃，搅拌反应1h。将料液进行过滤，滤饼用5mL丙酮洗涤，最终得到中间体1的丙酮溶液，待用。取少量丙酮料液进行浓缩至固体，即中间体1，HPLC检测纯度为98.9% 中间体2的合成图5 文献报道的UBT的合成路线3Fig.5 The synthetic route 3 of UBT was reported in the literature图6 论文采用的UBT合成路线Fig.6 The synthetic route of UBT adopted by the thesis常温下，向反应瓶中加入3.79g(94.8mmol, 8.0eq)氢氧化钠与5mL水，搅拌溶解澄清。待氢氧化钠水溶液降温至25℃以下，再加入甲醇12mL，搅拌混匀。控温30℃以下，将上述中间体1的丙酮溶液一次性加入氢氧化钠甲醇水溶液中，料液呈浑浊状态。之后，将料液逐渐升温至(40±5)℃，并保温水解反应3h(展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将反应液降温至20℃左右，向料液中加入30mL水与26mL二氯甲烷，搅拌0.5h。之后静置分液，收集水层料液，待用。控温20～25℃，搅拌条件下，向水层料液中滴加5%稀盐酸，调节其pH值为(3.)。控温20～25℃且保持料液pH值为(3.)，搅拌析晶1h。将料液进行过滤，滤饼用10mL水进行淋洗。收集湿品并置于真空干燥箱内，在40～45℃条件下干燥，得到相应的中间体2约3.95g，水分约0.3%，摩尔收率为87.2%(按1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的用量计算)。HPLC检测纯度为99.2%。熔点为255～256℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm): 7.5(s, 1H, CH)，7.2～7.4(m, 15H, C6H5)，3.3(s, 3H, CH3)，2.9(s, 1H, NH)；ESI-MS：m/z383.16[M+H]+ UBT的合成常温下，向反应瓶中加入25 m L 丙酮与3.2g(8.35mmol, 1eq)中间体2，搅拌溶解澄清。控温20～25℃，一次性加入2.2g(, 2.6eq)三乙胺，加完之后，再缓慢滴加3.4g(, 1.5eq)DPPA，耗时约20min。滴加完毕，将料液逐渐升温至(55±5)℃，进行搅拌反应2h，反应过程有气体产生，注意排气，防止装置憋压(展开剂为乙酸乙酯：甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，控温(55±5)℃，再往反应液中缓慢滴加1.6g(9.99mmol, 1.2eq)BocEDA的丙酮(含有7mL丙酮)溶液，耗时20min左右。滴加完毕，控温55～60℃，搅拌反应2h(展开剂为乙酸乙酯:甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将料液逐渐降温至0～5℃，并保温搅拌析晶2h。之后将料液进行过滤，滤饼用冰丙酮10mL淋洗，收集湿品并置于真空干燥箱内，在30～35℃条件下干燥。最后得到产品UBT约3.5g，水分约0.2%，摩尔收率为77.5%。 HPLC检测纯度为99.5%。熔点为184～185℃。1H NMR(400MHz, DMSO)δ(ppm): 7.5(s, 1H, CH), 7.1～7.3(m, 15H, C6H5), 3.8(s, 3H, CH3), 3.4(d, 2H, CH2), 3.2(s, 2H, CH2), 1.4(s, 9H, CH3)；ESI-MS：m/z540.28[M+H]+；IR(KBr)3332, 3057, 2976, 2933, 1684, 1529, 1446, 1376, 1332, 1285, 1174, 1002, 961, 842, 753, 704, 621cm-1。2 分析讨论2.1 中间体1的合成该步骤是以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，进行缩合反应。保持其他实验条件与“1.2.1”项中的中间体1的合成步骤相同，改变三苯基氯甲烷的用量对反应结果的影响情况，具体见表1。由表1可以看出，当三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的摩尔比在(1.0～1.3):1.0的改变过程中，随着三苯基氯甲烷用量的增加，反应效果也越来越好，主原料从残留较明显变为基本无残留，中间体1的纯度也逐渐提高。但当摩尔比超过1.3:1.0之后，有较多未参加反应的三苯基氯甲烷残留在料液中，导致产物纯度降低。考虑到物料成本及产品的纯度，因此三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0。表1 三苯基氯甲烷的用量对反应的影响Tab.1 Effect of the amount of triphenylmethyl chloride on the reactionn(三苯基氯甲烷): n(1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑)TLC跟踪主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的反应情况中间体1的纯度/%1.0:1.0 残留较大 92.60 1.1:1.0 残留较大 96.50 1.2:1.0 残留较小 98.56 1.3:1.0 基本无残留 98.90 1.4:1.0 基本无残留 98.19 1.6:1.0 基本无残留 97.32该反应为脱氯化氢反应，选择一种合适的缚酸剂具有较大的意义。研究该反应时，考察过使用不同的缚酸剂(有机碱包括吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、哌啶及吡咯)对反应结果的影响，前体是其他实验条件与“1.2.1”项中中间体1的合成步骤相同，具体见表2。表2结果显示，当使用吡啶作为缚酸剂时，主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑基本反应完全，且得到的产物中间体1纯度为98.90%，综合考虑其反应效果是最佳的。当选择吡啶作为该反应的缚酸剂时，考察其用量对反应影响也是很有意义的，具体结果见表3，前提是其他实验条件与“1.2.1”项中中间体1的合成步骤相同。由表3数据可以看出，当吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的摩尔比在(1.0～1.3):1.0的改变过程中，随着吡啶用量的增加，主原料从残留较明显至基本无残留的变化，产物中间体1纯度也随之提高。但当摩尔比(1.3～1.5):1.0时，主原料基本反应完全，而且产物中间体1纯度变化不明显。考虑到生产成本及产物中间体1纯度，吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0。表2 不同有机碱对反应的影响Tab.2 Effect of different organic bases on the reaction有机碱 TLC跟踪主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的反应情况 中间体1的纯度/%吡啶 基本无残留 98.90三乙胺 残留较小 92.32二乙胺 残留较小 94.56二异丙胺 残留较大 82.12哌啶 残留微小 96.23吡咯 残留微小 97.99表3 吡啶的用量对反应的影响Tab.3 Effect of the amount of pyridine on the reactionn(吡啶): n(1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑)TLC跟踪主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的反应情况中间体1的纯度/%1.0:1.0 残留较大 92.34 1.1:1.0 残留较小 94.62 1.2:1.0 残留微小 96.59 1.3:1.0 基本无残留 98.90 1.4:1.0 基本无残留 98.55 1.5:1.0 基本无残留 98.932.2 中间体2的合成该步骤是以中间体1与无机碱水溶液发生水解反应得到中间体2，关键是选择一种合适的无机碱，能够使反应充分进行，得到的产物中间体2纯度也较高。尝试过使用氢氧化钠与氢氧化钾水溶液，最后发现它们的反应效果基本差不多，但是考虑到经济性，即选择了氢氧化钠。因此，需探索氢氧化钠的用量(相对于1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑而言)对中间体2的纯度及收率的影响，其他实验条件与“1.2.2”项中中间体2的合成步骤相同，实验数据具体见表4。表4结果显示，当氢氧化钠的用量为3eq时，TLC结果发现原料残留较大，导致收率只有45.20%，纯度较低，为85.19%；当氢氧化钠的用量逐渐增加至6～10eq时，反应效果较好，其收率较高，基本维持在87.10%以上，产物中间体2纯度也提高至99.00%左右；当氢氧化钠的用量为12eq时，TLC结果发现杂质点较多，可能原因是碱性过强导致部分原料或产物降解生成副产物，使得到的产物中间体2纯度与收率均较差，分别为91.33%与71.27%。综合考虑物料成本及产品的收率与纯度，氢氧化钠与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为8.0:1.0。当水解反应结束后，需要调节料液的pH值进行搅拌析晶得到产物中间体2，不同的pH值对析晶的影响情况，具体见表5，其他实验条件与“1.2.2”项中中间体2的合成步骤相同。由表5结果可知，当析晶体系长期处于pH＜2.5时，产品纯度较低，分析其原因可能是在强酸性体系，部分产物发生降解而产生副产物，当pH值较低时，料液容易局部爆析可能将少许杂质包裹于产品中，也会影响产品的纯度；当析晶体系长期处于pH＞3.5时，产品纯度变化不明显，但是收率明显降低，分析其原因可能是pH值较高时，可能部分成盐的中间体2未被转化为游离酸析出，影响其收率。而当pH值为(3.)时，纯度及收率均比较高。综合考虑，该反应的析晶体系最佳pH值范围为(3.)。表4 氢氧化钠的用量对合成中间体2的影响Tab.4 Effect of the amount of NaOH on the synthesis of intermediate 2n(氢氧化钠): n(1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑) 中间体2的纯度/% 中间体2的摩尔收率/%3.0:1.0 85.19 45.20 6.0:1.0 98.87 87.13 8.0:1.0 99.20 87.20 10.0:1.0 99.16 87.39 12.0:1.0 91.33 71.27表5 不同pH值对合成中间体2的影响Tab.5 Effect of different pH values on synthesis of intermediate 2pH值 中间体2的纯度/% 中间体2的摩尔收率/%1.5 93.33 86.25 2.0 95.19 87.45 2.5 99.07 87.31 3.0 99.20 87.20 3.5 99.24 86.95 4.0 99.16 77.22 4.5 98.91 64.252.3 UBT的合成该步骤是将中间体2依次与DPPA、BocEDA进行反应得到产品UBT，该两个反应使用一锅法进行。DPPA属于叠氮化合物，在使用时具有一定的危险性，因此探究其用量对结果的影响具有较大意义。前提是其他实验条件与“1.2.3”项中UBT的合成步骤相同，实验数据具体见表6。表6的数据显示，当DPPA与中间体2的摩尔比在(1.2～1.5):1.0的改变过程中，随着DPPA用量逐渐地增加，产物UBT纯度及收率也逐渐地提高，纯度从73.33%提高至99.50%，收率从56.16%增加至77.50%。但当摩尔比(1.5～1.6):1.0时，产物UBT纯度及收率变化不明显。综合考虑到该物料使用时潜在的危险性、物料成本及产品收率问题，因此将DPPA与中间体2的最佳摩尔比定为1.5:1.0。经过研究考察，其BocEDA的用量也比较关键，因此探索其对于反应结果的影响也是有意义的，前提是其他实验条件与“1.2.3”项中UBT的合成步骤相同，实验数据具体见表7。由表7的数据看出，当BocEDA与中间体2的摩尔比在(1.0～1.2):1.0的改变过程中，随着BocEDA用量的增加，反应效果也逐渐变好，TLC结果发现原料残留从较明显变为原料基本无残留，产物UBT纯度及收率均有明显的提高，纯度从83.21%提高至99.50%，收率从42.27%增加至77.50%。但当摩尔比为1.2～1.4:1.0时，主原料基本反应完全，而且产物UBT纯度变化不明显，基本维持在99.40%以上，收率也保持在77.40%以上，变化较小。综合考虑到物料成本及产品纯度问题，将BocEDA与中间体2的最佳摩尔比定为1.2:1.0。表6 DPPA的用量对合成UBT的影响Tab.6 Effect of the amount of DPPA on the synthesis of UBTn(DPPA): n(中间体2) UBT的纯度/% UBT的摩尔收率/%1.2:1.0 73.33 56.16 1.3:1.0 91.87 70.39 1.4:1.0 98.78 76.58 1.5:1.0 99.50 77.50 1.6:1.0 99.52 76.97表7 BocEDA的用量对合成UBT的影响Tab.7 Effect of the amount of BocEDA on the synthesis of UBTn(BocEDA): n(中间体2) UBT的纯度/% UBT的摩尔收率/%1.0:1.0 83.21 42.27 1.1:1.0 98.87 65.36 1.2:1.0 99.50 77.50 1.3:1.0 99.47 77.61 1.4:1.0 99.43 76.433 结论本工艺首先是以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，两者进行缩合反应得到中间体1，其中三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0，其缚酸剂吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0；然后中间体1在氢氧化钠甲醇水溶液进行水解反应得到中间体2，其中氢氧化钠与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为8.0:1.0，后期反应的析晶体系最佳pH值范围为(3.)；最后中间体2再与DPPA、BocEDA进行一锅法反应得到产品UBT，其中BocEDA与中间体2的最佳摩尔比为1.2:1.0。该工艺合成的UBT不仅纯度及收率比较高，而且所用原料易得，适合工业化生产。因此，此工艺路线具有较大的社会经济效益。参 考 文 献[1]Moya B, Zamorano L, Juan C,et of a new cephalosporin, CXA-101(FR), against β-lactam-resistantPseudomonas aeruginosamutants selectedin vitroand after antipseudomona-l treatment of intensive care unit patients[J].Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(3): 1213-1217.[2]Moya B, Beceiro A, Cabot G,et al.Pan-β-la-ctam resistance development inPseudomonas aeruginosaclinical strains: molecular mechanisms, peni-cillin-binding protein profiles, and binding affinities[J].Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(9): 4771-4778.[3]Jonathan C C, Fiorenza M A, Estrada S /tazobactam: A novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination[J].Pharmacotherapy, 2015, 35(7): 701-715.[4]Ohki H, Okuda S, Yamanaka T,et : WO, [P].2004-05-13.[5]Tony T, Z, Tanaji T of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) by atorvastatin[J].Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(2): 479-484.[6]Maloney K M, Sirota E M, Varsolona R J,et al.Solid forms of ceftolozane and processes for preparing: WO, [P].2017-12-14.[7]Ayako T, Hidenori O, Toshio Y,et and SAR of novel parenteral anti-pseudomonal cephalosporins: discovery of FR[J].Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(17): 4849-4852.[8]Schone O, Spitzenstatter H P, Kaufmann for the preparation of carbamoylamino pyrazole derivatives: WO, [P].2017-01-05.[9]Vinogradov V M, Cherkasova T I, Dalinger I L,et of substituted 3-nitropyrazoles from 3-amino-4-cyanopyrazole[J].Russ Chem Bull, 1993, 42(9): 1552-1554.[10]Mark J C, John C V, William A K,et ,2,4-triazolo[1,5-C]pyrimidine-2-sulfonamide herbicides: US, [P].1993-04-13.

文章来源：《新型工业化》 网址: http://www.xxgyhzz.cn/qikandaodu/2020/1026/594.html