1.2.2 中间体2的合成

图5 文献报道的UBT的合成路线3Fig.5 The synthetic route 3 of UBT was reported in the literature

图6 论文采用的UBT合成路线Fig.6 The synthetic route of UBT adopted by the thesis

常温下，向反应瓶中加入3.79g(94.8mmol, 8.0eq)氢氧化钠与5mL水，搅拌溶解澄清。待氢氧化钠水溶液降温至25℃以下，再加入甲醇12mL，搅拌混匀。控温30℃以下，将上述中间体1的丙酮溶液一次性加入氢氧化钠甲醇水溶液中，料液呈浑浊状态。之后，将料液逐渐升温至(40±5)℃，并保温水解反应3h(展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将反应液降温至20℃左右，向料液中加入30mL水与26mL二氯甲烷，搅拌0.5h。之后静置分液，收集水层料液，待用。控温20～25℃，搅拌条件下，向水层料液中滴加5%稀盐酸，调节其pH值为(3.)。控温20～25℃且保持料液pH值为(3.)，搅拌析晶1h。将料液进行过滤，滤饼用10mL水进行淋洗。收集湿品并置于真空干燥箱内，在40～45℃条件下干燥，得到相应的中间体2约3.95g，水分约0.3%，摩尔收率为87.2%(按1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的用量计算)。HPLC检测纯度为99.2%。熔点为255～256℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm): 7.5(s, 1H, CH)，7.2～7.4(m, 15H, C6H5)，3.3(s, 3H, CH3)，2.9(s, 1H, NH)；ESI-MS：m/z383.16[M+H]+。

1.2.3 UBT的合成

常温下，向反应瓶中加入25 m L 丙酮与3.2g(8.35mmol, 1eq)中间体2，搅拌溶解澄清。控温20～25℃，一次性加入2.2g(, 2.6eq)三乙胺，加完之后，再缓慢滴加3.4g(, 1.5eq)DPPA，耗时约20min。滴加完毕，将料液逐渐升温至(55±5)℃，进行搅拌反应2h，反应过程有气体产生，注意排气，防止装置憋压(展开剂为乙酸乙酯：甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，控温(55±5)℃，再往反应液中缓慢滴加1.6g(9.99mmol, 1.2eq)BocEDA的丙酮(含有7mL丙酮)溶液，耗时20min左右。滴加完毕，控温55～60℃，搅拌反应2h(展开剂为乙酸乙酯:甲醇=6:1，V/V，TLC跟踪监测反应)。反应结束后，将料液逐渐降温至0～5℃，并保温搅拌析晶2h。之后将料液进行过滤，滤饼用冰丙酮10mL淋洗，收集湿品并置于真空干燥箱内，在30～35℃条件下干燥。最后得到产品UBT约3.5g，水分约0.2%，摩尔收率为77.5%。 HPLC检测纯度为99.5%。熔点为184～185℃。1H NMR(400MHz, DMSO)δ(ppm): 7.5(s, 1H, CH), 7.1～7.3(m, 15H, C6H5), 3.8(s, 3H, CH3), 3.4(d, 2H, CH2), 3.2(s, 2H, CH2), 1.4(s, 9H, CH3)；ESI-MS：m/z540.28[M+H]+；IR(KBr)3332, 3057, 2976, 2933, 1684, 1529, 1446, 1376, 1332, 1285, 1174, 1002, 961, 842, 753, 704, 621cm-1。

2 分析讨论

2.1 中间体1的合成

该步骤是以1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑与三苯基氯甲烷为起始原料，进行缩合反应。保持其他实验条件与“1.2.1”项中的中间体1的合成步骤相同，改变三苯基氯甲烷的用量对反应结果的影响情况，具体见表1。由表1可以看出，当三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的摩尔比在(1.0～1.3):1.0的改变过程中，随着三苯基氯甲烷用量的增加，反应效果也越来越好，主原料从残留较明显变为基本无残留，中间体1的纯度也逐渐提高。但当摩尔比超过1.3:1.0之后，有较多未参加反应的三苯基氯甲烷残留在料液中，导致产物纯度降低。考虑到物料成本及产品的纯度，因此三苯基氯甲烷与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0。

表1 三苯基氯甲烷的用量对反应的影响Tab.1 Effect of the amount of triphenylmethyl chloride on the reactionn(三苯基氯甲烷): n(1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑)TLC跟踪主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的反应情况中间体1的纯度/%1.0:1.0 残留较大 92.60 1.1:1.0 残留较大 96.50 1.2:1.0 残留较小 98.56 1.3:1.0 基本无残留 98.90 1.4:1.0 基本无残留 98.19 1.6:1.0 基本无残留 97.32

该反应为脱氯化氢反应，选择一种合适的缚酸剂具有较大的意义。研究该反应时，考察过使用不同的缚酸剂(有机碱包括吡啶、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、哌啶及吡咯)对反应结果的影响，前体是其他实验条件与“1.2.1”项中中间体1的合成步骤相同，具体见表2。表2结果显示，当使用吡啶作为缚酸剂时，主原料1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑基本反应完全，且得到的产物中间体1纯度为98.90%，综合考虑其反应效果是最佳的。

当选择吡啶作为该反应的缚酸剂时，考察其用量对反应影响也是很有意义的，具体结果见表3，前提是其他实验条件与“1.2.1”项中中间体1的合成步骤相同。由表3数据可以看出，当吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的摩尔比在(1.0～1.3):1.0的改变过程中，随着吡啶用量的增加，主原料从残留较明显至基本无残留的变化，产物中间体1纯度也随之提高。但当摩尔比(1.3～1.5):1.0时，主原料基本反应完全，而且产物中间体1纯度变化不明显。考虑到生产成本及产物中间体1纯度，吡啶与1-甲基-5-氨基-4-乙氧羰基吡唑的最佳摩尔比为1.3:1.0。

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