医药产业是国家支持发展的战略性新兴产业之一，是建设健康中国的重要基础，而化学原料药是我国医药产业的一个重要组成部分，当前我国化学原料药产业面临产能低、成本高、污染大等诸多挑战，如何加速推进产业转型升级、提升国际竞争力、实现持续健康发展是医药行业面临的重大课题。近年来，随着医药政策变化和大量仿制药专利到期，多数药企面临产品老化和国家集中采购的成本压力，同时，生产环保也日趋成为医药和化工行业必须解决的问题。因此，优化生产工艺、提升产能、降低成本是产品革新的有效途径；而前期开发绿色环保可工业化的生产工艺更是未来产品生产线的根本[1-2]。本文结合多年研发和生产经验，提供了研发工业化工艺考虑的六个方面，以便为广大医药和化工从业者提供有效借鉴。

1 生产工艺的稳定性

工业化生产工艺需依据小试以及必要的预放大制定，而小试或预放大最佳工艺条件并不一定完全符合工业化放大要求，应结合拟定的工业化设备和工艺操作特点进步判断工艺稳定性[3]。工艺稳定的考虑因素主要基于以下几点：一是物料的考虑，应考虑选择的起始原料是否稳定、是否有合适的存储条件和质量控制方法，其反应中间体或中间态是否稳定，有无合适中间体的质控方法和标准，成品是否存在多晶型现象；二是研发工艺本身的考虑，即各反应工序的可操作性、已研发批次的稳定性和工艺描述的严谨性；三是研发参数的考虑，即工艺参数边界条件是否做了考察，以消除工业化生产设备引起的波动，便于生产人员的操作[4-6]。因工艺参数是前期研发工艺考虑的主要内容，以下分三部分详细说明。

1.1 反应工艺参数的考虑

反应温度、反应时间和投料比例为工艺研发应考虑的关键工艺参数，对此三个条件的考察建议采用正交实验有序进行，若部分工艺条件有文献支持，可结合相关注册要求以及将来的生产需求适量删减。

①反应温度考察：小试反应温度应至少进行温差不低于5℃的上中下限考察；用以消除放大生产设备或操作温度波动带来的影响。②反应时间考察：因放大的投料量、设备、搅拌方式、搅拌浆类型等往往与前期小试存在较大差异，因此在工艺研究前期应充分考虑并评估反应时间影响，以消除工业化反应时间延长导致的杂质生成或反应失败。③投料比例考察：投料比例考察可以有效预测或消除工业化生产物料难以反应完全或出现较大副产物的情况，前期研发时，建议投料比例至少进行5%幅度上中下限考察。

1.2 后处理参数的考虑

一般来说，化学反应的后处理主要单元包括淬灭、萃取、浓缩、活性炭吸附、重结晶、柱层析、过滤、酸碱化、整粒、打浆、干燥等，但总的来说，不论何种后处理，也不论小试与工业化生产在诸如设备、操作上的差异，工业化生产均应考虑如下因素：①稳定性考虑：前期工艺应考察中间体或中间态在后处理溶剂或干燥过程中的稳定性，比如酸碱洗涤后处理过程，就需要确认产物在酸碱中的耐受性；再比如样品干燥后处理过程，也应在小试阶段进行有效的实验设计和稳定性考察，以便工业化生产采用合适的干燥条件和干燥方式。②相容性考虑：应在前期研究阶段考虑特殊试剂及中间体与设备的相容性，比如成品为甲磺酸盐、硫酸盐时，其成盐体系应在前期研发时考察工业化设备与原辅料相容性，以有效避免放大生产中引入金属离子或其它相容性风险。③终产品精制或成盐精制考虑：因研发前期多数反应在实验室进行，而工业化生产多数被用于药学或临床实验使用，其终成品存在微生物或内毒素限度要求，因此终产品精制或成盐工序往往需经滤芯压滤至不低于D级洁净区内进行，而物料自化工区进入洁净区往往存在一定的管道长度，且洁净区反应釜搅拌浆类型与搅拌方式也与小试设备存有差异。因此，为保证终产品质量，工业化生产前必须考虑精制相关工艺参数，其主要考虑的因素如下：一是析晶温差，其筛选的溶剂或加入的溶剂量至少应保证有15-20℃的析晶温差，用于消除放大压滤过程导致管道堵塞和物料降解等风险；二是成品碱、成品盐以及成盐过程中物料热稳定性，因放大设备升温及降温速率易受到物料量以及工程设施等客观条件限制，为防止精制和成盐过程发生降解，应在研发前期考察成品碱、成品盐以及成盐过程等热稳定性；三是成品晶型影响因素，若成品存在多晶型，应在研发前期结合后续生产影响因素(比如降温速率、搅拌速率、搅拌方式等)，完成晶型影响因素考察，以有效减少和避免精制过程带来的晶型差异。四是成品细菌内毒素的考察，对注射液或冻干粉针以及有内毒素要求的成品，工艺应有相关控制内毒素措施(如活性炭吸附或微孔滤膜过滤等)。

文章来源：《新型工业化》 网址: http://www.xxgyhzz.cn/qikandaodu/2021/0128/717.html